細胞治療產品生產質量管理指南

（試行）

國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心

2022年10月

目   錄

一、目的

我國細胞治療產品領域當前處于快速發展的階段，為進一步推進該領域的健康發展，基于當前的科學認知以及針對細胞治療產品相關技術的發展現狀，提出本指南，主要為細化和完善細胞治療產品產業化階段生產質量管理方面的技術要求，旨在為細胞治療產品生產企業提供指導意見，同時，也可作為監管機構開展各類現場檢查的重要參考。由于細胞治療產品行業的迅速發展，創新技術的不斷涌現，未來可能會出現更加先進和完善的生產質量管理技術手段或者與本指南中有不相適應的內容，據此，生產企業可提供詳細的說明及科學、完整的支持理由和依據，以證明其生產質量管理方面的可控性。隨著未來科學技術的發展、認知的深入和經驗的積累，針對本指南內容后續將逐步修訂和完善。

二、法規依據

15.藥品監督管理部門批準的制造及檢定規程

三、范圍

（一）本指南所述的細胞治療產品（以下簡稱細胞產品）是指按藥品批準上市的經過適當的體外操作（如分離、培養、擴增、基因修飾等）而制備的人源活細胞產品，包括經過或未經過基因修飾的細胞，如自體或異體的免疫細胞、干細胞、組織細胞或細胞系等產品；不包括輸血用的血液成分、已有規定的移植用造血干細胞、生殖相關細胞以及由細胞組成的組織、器官類產品等。

（二）本指南適用于細胞產品從供者材料的運輸、接收、產品生產和檢驗到成品放行、儲存和運輸的全過程。

直接用于細胞產品生產的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料（如病毒、質粒、RNA、抗原肽、抗原蛋白、蛋白質-RNA復合物等）的生產、檢驗和放行等過程應符合《藥品生產質量管理規范》及其相關附錄的要求。

（三）因細胞產品的供者材料來源于人體，其生產還應當符合國家生物安全和人類遺傳資源管理的相關規定，防止引入或傳播傳染病病原體。

四、原則

（一）細胞產品生產具有以下特殊性：

1.供者材料來源于人體，可能含有傳染病病原體。

2.供者材料的質量受其來源、類型、特性等因素影響，具有差異性。自體細胞產品生產工藝需要充分考慮供者材料個體化差異的影響，制定合理的工藝步驟和參數并在經批準的范圍內實施生產。

3.受供者材料來源和產品類型影響，產品生產批量差異可能較大，生產組織模式相對靈活，生產與臨床需求結合更為緊密。

4.溫度和時限對供者材料和產品的質量具有更為顯著的影響。

5.由于細胞產品為活細胞，包含維持細胞生存的營養物質，供者材料采集后的生產過程受到污染后更利于微生物的繁殖和擴散，且無法終端滅菌，污染不易去除。

6.自體細胞產品或采用異體供者材料生產的需與患者配型使用的產品，一旦發生混淆或差錯，造成供者材料或細胞產品與患者之間的不匹配，可能會對患者產生危及生命的嚴重后果。

（二）鑒于細胞產品的以上特殊性，企業應當對從供者材料采集到患者使用的全過程采取特殊控制措施，至少包括：

1.對從供者材料的接收直至成品儲存運輸的全過程進行風險評估，并制定相應的風險控制策略，以保證產品的安全、有效和質量可控。

2.建立生物安全管理制度和記錄，具有保證生物安全的設施、設備，預防和控制產品生產過程中的生物安全風險，防止引入、傳播病原體。

3.在供者材料運輸、接收及產品生產、儲存、運輸全過程中監控供者材料、產品或生產環境的溫度及操作時限，確保在規定的溫度和時限內完成相應的操作。

4.產品生產全過程應當尤其關注防止微生物污染或交叉污染，包括載體的生產過程可能對產品帶來的污染或交叉污染，以及不同載體生產過程中可能存在的交叉污染等。

5.從供者材料采集到患者使用的全過程中，供者材料、中間產品或成品應當予以正確標識且可追溯，防止混淆和差錯。

五、人員

（一）生產管理負責人、質量管理負責人和質量受權人應當具有相應的專業知識（微生物學、生物學、免疫學、生物化學、生物制品學等），并能夠在生產、質量管理中履行職責。

（二）從事細胞產品生產、質量保證、質量控制及其他相關工作（包括清潔、維修人員等）的人員應當經過生物安全防護的培訓并獲得授權，所有培訓內容應符合國家關于生物安全的相關規定，尤其是預防傳染病病原體傳播的相關知識培訓。

（三）生產期間，從事載體生產的人員如未按規定采取有效的去污染措施不得進入細胞產品的生產區域，直接接觸含有傳染病病原體供者材料的人員不得進入其他生產區域。

六、廠房、設施與設備

（一）直接用于細胞產品生產的基因修飾病毒載體應與細胞產品、其他載體或生物材料相隔離，分別在各自獨立的生產區域進行生產，并配備獨立的空調凈化系統。

（二）使用含有傳染病病原體的供者材料生產細胞產品時，其生產操作應當在獨立的專用生產區域進行，并采用獨立的空調凈化系統，產品暴露于環境的生產區域應保持相對負壓。

（三）宜采用密閉系統或設備進行細胞產品的生產操作；密閉系統或設備放置環境的潔凈度級別可適當降低，應當定期檢查密閉系統或設備的完整性。

（四）細胞產品、直接用于細胞產品生產的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料，其生產操作環境的潔凈度級別可參照表格中的示例進行選擇。

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備注：表格中除D級以外的生產操作示例，均指在非密閉系統下的操作。

（五）含有傳染病病原體的供者材料和相應細胞產品應有單獨的隔離區域或設備予以貯存，與其它供者材料和相應細胞產品的儲存區域分開，且采用獨立的儲存設備，隔離區域和儲存設備都應當有明顯標識。

（六）用于供者材料和細胞產品的傳染病病原體標志物檢查，或對含有傳染病病原體樣品進行檢測的實驗室，應符合國家關于實驗室生物安全的相關規定，應當有原位滅活或消毒的設備。

七、供者篩查與供者材料

（一）企業應當建立供者篩查和檢測標準及供者材料的質量標準，并綜合考慮微生物的生物安全等級、傳染病類別和細胞產品的預定用途等因素進行風險評估，定期回顧其適用性。

企業不得接收不符合質量標準的供者材料。

（二）企業應當選擇具有合法資質的醫療機構作為供者材料采集和細胞產品使用的機構，并明確雙方職責。質量管理部門應當定期對醫療機構進行質量評估，并根據評估情況會同企業有關部門對醫療機構進行現場質量審計，以確保醫療機構供者篩查和檢測、供者材料采集以及產品的使用符合相關要求。

（三）企業應當建立對醫療機構進行質量評估和認可的操作規程，明確醫療機構的資質、選擇的原則、質量評估方式、評估標準及合格醫療機構認可的程序，并明確現場質量審計的內容、周期、審計人員組成及資質。

（四）企業質量管理部門應當指定專人負責醫療機構的現場質量審計，確定經認可的合格醫療機構名單，并建立每家醫療機構的質量檔案。

（五）企業應當與經認可的合格醫療機構簽訂質量協議。質量協議的內容應當至少包括醫療機構和企業雙方的職責，供者材料的采集方法、保存條件、質量標準、接收規程和/或細胞產品的使用。

（六）企業應當定期對醫療機構采集供者材料和使用細胞產品的情況進行回顧和評估，一旦發現醫療機構出現不符合操作規程，可能會對患者造成不利影響的情況，應當及時要求醫療機構采取糾正措施和預防措施，必要時不再納入合格醫療機構名單。

（七）企業應當制定供者材料采集、保存、運輸、接收的書面要求，詳細說明供者材料的采集方法、保存和運輸條件以及接收的標準。

（八）企業對每批接收的供者材料，至少應當檢查以下各項內容：

1.來源于合法且經企業評估認可的合格醫療機構。

2.運輸過程中的溫度和時限監控記錄完整，溫度和時限符合規定要求；如對供者材料采集后的儲存溫度和時限有特殊要求，還應有完整的溫度和時間監控記錄，且符合標準要求。

3.包裝完整無破損。

4.包裝標簽內容完整，至少含有能夠追溯到供者的個體識別碼、采集日期和時間、采集量及實施采集的醫療機構名稱等信息；如采用計算機化系統的，包裝標簽應當能追溯到上述信息。

5.供者材料采集記錄。

6.供者篩查和臨床檢驗結果，至少應當有檢查特定傳染病病原體標志物的結果。

（九）已知含有傳染病病原體的自體供者材料在運輸、接收、貯存、發放或轉運過程中應當與其他供者材料彼此隔離，每個包裝都應有明顯標識。

（十）投產使用前，企業應當對每批供者材料進行質量評價，內容至少應當包括：

1.確認供者材料來自于合法的且經過企業評估認可的醫療機構及符合篩查標準的供者，并按照上述第（八）中第4條內容核對相關信息。

2.供者材料從醫療機構采集結束至企業放行用于生產前的儲存溫度和時限符合規定要求。

3.供者材料包裝完整，無破損。

4.運輸、儲存過程中出現的偏差已按相關規程進行調查和處理。

八、物料與產品

（一）細胞產品生產用的生物材料，如細胞株/系、工程菌、載體、動物來源的試劑和血清等，企業應當保證其來源合法、安全并符合質量標準，防止引入外源因子。

（二）企業應當對物料進行風險評估，并確定主要物料（如直接用于細胞產品生產的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料、細胞因子、生長因子、酶、血清、飼養細胞、一次性耗材等）。主要物料的確定應當有記錄。對主要物料應開展入廠檢驗，并可根據特定風險，考慮建立降低風險的其他措施（如加強質量控制等）。

（三）用于特定傳染病病原體（HIV、HBV、HCV及梅毒螺旋體等）標志物檢測的體外診斷試劑，應當優先選擇獲得藥品監督管理部門批準的產品，且應當首選獲得藥品監督管理部門批準的用于血源篩查的產品。

（四）供者材料和細胞產品的運輸應當經過確認。

（五）應當建立安全和有效地處理不合格供者材料、中間產品、成品的操作規程，處理應當有記錄。

九、生產管理

（一）細胞產品根據其工藝特點，產品批次可考慮定義為：在同一生產周期中，采用相同生產工藝、在同一生產條件下生產的一定數量的質量均一的產品為一批。單一批次所生產出來的所有細胞的總量為此次生產的批量。

（二）細胞產品、直接用于細胞產品生產的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料的無菌工藝模擬試驗至少應當符合以下要求：

1.采用非密閉系統進行無菌生產操作的，無菌工藝模擬試驗應當包括所有人工操作的暴露工序。

2.采用密閉系統進行無菌生產操作的，無菌工藝模擬試驗應當側重于與密閉系統連接有關的步驟；如有未模擬的無菌生產操作，應當進行風險評估，并書面說明不開展無菌工藝模擬的合理性。

3.需要較長時間完成的無菌生產操作，應當結合風險評估，說明縮短模擬某些操作（如離心、培養）時長的合理性。

4.對微生物生長有抑制作用從而可能影響無菌工藝模擬試驗結果的無菌生產操作（如凍存），經風險評估后可不包含在無菌工藝模擬試驗中。

5.同一生產區域有多條相同生產線的，每條生產線在成功通過無菌工藝模擬試驗的首次驗證后，可采用極值法或矩陣法，或兩者聯用的方法，至少每班次半年進行1次無菌工藝模擬試驗，每次至少一批。

使用相同設備和工藝步驟生產不同的產品，如采用極值法進行無菌工藝模擬試驗，應當模擬某些生產操作的最差條件；如采用矩陣法進行無菌工藝模擬試驗，應當模擬相似工藝步驟的最差條件；如采用兩者聯用方法的，應當書面說明理由及其合理性，模擬應當包括所有的無菌生產操作及最差條件、所有生產用的設備類型。

（三）細胞產品生產工藝應該經過驗證，其工藝驗證應當符合以下要求：

1）采用自體供者材料生產細胞產品的生產工藝有一定的特殊性，其驗證所用的供者材料可來源于健康志愿者；如果來源于患者的，可采用同步驗證的方式。

2）對于用自體供者材料生產細胞產品，應當根據風險評估考慮實際生產中的最差條件。如同一生產區域有多條相同生產線的，或者同一生產操作間內有多個隔離器的，最多可同時進行生產操作的生產線數量，或隔離器的數量，同時還應將生產環境、操作人員及實驗室檢驗能力等影響因素作為最差條件予以考慮，并經過驗證。

（四）直接用于細胞產品生產的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料生產工藝應當經過驗證，工藝驗證至少應包含三個連續的、完整生產工藝的批次。

（五）細胞產品生產過程中應當采取措施盡可能防止污染和交叉污染，控制質量風險，如：

1.含有傳染病病原體的自體供者材料，在生產、轉運過程中應與其它不含有傳染病病原體的供者材料或細胞產品相互隔離。

2.采用非密閉系統或設備進行生產時，同一生產區域內不得同時生產不同品種的細胞產品，同一生產操作間內不得同時生產相同品種的不同批次細胞產品。

3.同一生產區域的不同生產操作間內同時進行同一品種不同批次細胞產品生產時，宜采用密閉系統，如無法保證全部生產過程的密閉控制，則應充分進行風險評估，并采取有效的控制措施，如密封轉移、房間壓差控制、不得跨越房間操作、直接操作人員不得交叉走動、滅菌與消毒以及單向流傳遞等。

4.同一生產區域內采用密閉系統進行同一品種不同批次細胞產品生產時，除細胞培養步驟外應避免在同一生產操作間內同時進行多個相同或不同步驟的生產操作，在完成一個步驟生產操作后應及時進行清場。還應采取有效的控制措施，如房間壓差控制、人員管控、交替操作、定置管理、滅菌與消毒以及單向流傳遞等。

5.同一生產操作間內有多個隔離器時，應當定期對其進行完整性檢查，隔離器不應直接向操作間內排風，且排風不可循環利用。還應采取有效的控制措施，如密封轉移、交替操作、定置管理、滅菌與消毒以及單向流傳遞等。

6.采用密閉系統進行細胞培養，同一生產操作間或同一培養箱內可同時培養和保存不同批次產品，但應當采取有效措施避免混淆；采用非密閉系統進行細胞培養，應對培養箱內不同批次產品進行物理隔離（如采用蜂巢式培養箱）或采用不同生產操作間的獨立培養箱，培養箱內應保持一定的潔凈程度且可以進行消毒或滅菌。還應進行充分的風險評估，采取有效措施以避免交叉污染和混淆。

7.密閉系統或設備發生意外開啟或泄漏的，應當進行風險評估并采取有效的應急措施。

（六）應當制定監測各生產工序環境微生物污染的操作規程，并規定所采取的措施。處理被污染的產品或物料時，應當對生產過程中檢出的微生物進行鑒定并評估其對產品質量的影響。

應當保存生產中所有微生物污染和處理的記錄。

（七）細胞產品生產過程中應當采取措施盡可能防止混淆和差錯，如：

1.生產過程中的供者材料和產品都應當有正確的標識，低溫保存的產品也應當有標識。

2.自體細胞產品供者材料和產品的標識信息中應當有可識別供者的具有**性的編號（或代碼）。

3.生產前應當仔細核對供者材料和產品的標識信息，尤其是用于識別供者的具有**性的編號（或代碼），核對應有記錄。

4.生產過程中需對產品進行標識的，應當確認所標識信息的正確性，自體細胞產品應當與自體供者材料上用于識別供者的具有**性的編號（或代碼）一致，確認應有記錄。

（八）細胞產品生產用包裝容器及其連接容器（如有）應當在使用前和灌裝后立即進行外觀檢查，以確定是否有損壞或污染跡象，外觀檢查應有記錄。

（九）直接接觸細胞產品的無菌耗材應當盡可能使用一次性耗材。

（十）生產過程中的中間產品和物料的轉運有特殊要求的，如溫度、時限等，應當對轉運條件有明確的規定，并在轉運過程中進行相應的監控，且有相應記錄。

（十一）生產過程中含有傳染病病原體的污物、廢棄物或可疑污染物品應當原位消毒，完全滅活后方可移出工作區域。處理過程應符合國家醫療廢物處理的相關規定。

十、質量管理

（一）細胞產品的供者材料、關鍵物料和成品應該按規定留樣。特殊情況下，如因供者材料或物料稀缺，產品批量小、有效期短和滿足臨床必需等，供者材料、物料和細胞產品的留樣量、留樣包裝、保存條件和留樣時間可進行如下適當的調整：

1.供者材料的留樣

自體和異體供者材料一般應當保存留樣，稀缺的供者材料如需調整留樣要求或不保存留樣的，應書面說明其合理性。

2.物料的留樣

關鍵物料（如直接用于細胞產品生產的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料、細胞因子、生長因子、酶、血清、飼養細胞等）對調查產品可能出現的質量問題至關重要，企業應當對有效期或貨架期內的關鍵物料保存留樣。

3.成品的留樣

①成品留樣量可以根據不同細胞產品的批量適當減少。

②因滿足臨床必需，確實無法留樣的，應當在留樣記錄中附有成品的照片，能夠清晰體現成品標簽的完整信息。

③需要縮短留樣保存時間的，企業應當進行評價并有相應報告。

④因產品有效期較短，而需要延長其留樣保存時間的，應當采取適當的方法（如低溫凍存）以滿足留樣的預定目的。如新鮮細胞低溫凍存后不能作為表征質量的樣品，但可作為病毒檢測的樣品。如成品留樣經冷凍保存不能滿足預定目的，企業應考慮采用替代方法（如采用中間產品的留樣替代成品留樣）。

⑤無法使用成品留樣的，可選擇與成品相同成分的中間產品留樣，留樣的包裝、保存條件及期限應當滿足留樣的目的和要求。留樣的包裝方式和包裝材質應當與上市產品相同或相仿。

（二）細胞產品放行前應當開展質量檢驗并符合要求，放行前的質量評價應當確認每批產品的信息完整、正確且可追溯，否則不得放行。

自體細胞產品或采用異體供者材料生產的需與患者配型使用的細胞產品，企業放行前應當核實供者材料或細胞的來源信息，并確認其與患者之間的匹配性。

使用檢驗完成前即投入使用的供者材料生產細胞產品的，放行前的質量評價應當評估供者材料對最終產品質量的影響。

（三）細胞產品的批記錄應當至少保存至產品有效期后五年。供者材料、關鍵物料的追溯以及供者與患者關聯識別等關鍵追蹤記錄或資料，至少保存三十年。

（四）企業應當建立應急處理規程，當獲知細胞產品在運輸和使用過程中發現有質量風險，如包裝袋破損、標簽信息錯誤和脫落，或者產品溫度在運輸過程中超標，應當立即啟動應急處理并展開調查，相關應急處理和調查應當有記錄和報告。必要時還應當啟動產品召回。

十一、產品追溯系統

（一）企業應當建立產品標識和追溯系統，確保在供者材料運輸、接收以及產品生產和使用全過程中，來源于不同供者的產品不會發生混淆、差錯，確保供者材料或細胞與患者之間的匹配性，且可以追溯。

該系統宜采用經驗證的計算機化系統，應當可以實現對產品從供者到患者或從患者到供者的雙向追溯，包括從供者材料接收、運輸、生產、檢驗和放行，直至成品運輸和使用的全過程。

（二）企業應當對每一個供者編制具有**性的編號（或代碼），用于標識供者材料和產品。

（三）企業應當建立書面操作規程，規定供者材料和產品在接收、運輸、生產、檢驗、放行、儲存、發放過程中正確標識與核對標識信息的操作和記錄，確保可識別供者且具有**性的編號（或代碼）不會發生標識錯誤或遺漏，確保供者材料或細胞產品與患者之間的匹配性，且具有可追溯性。

（四）企業應當與醫療機構建立信息交流機制，及時交流供者材料采集、產品使用以及與產品質量相關的關鍵信息等。

十二、 其他

（一）企業應當制定詳細的產品使用指導手冊。產品在醫療機構使用前需要現場配制的，應當詳細描述操作規程，如細胞復蘇、稀釋清洗的方法，配制的環境，無菌操作要求，產品暫存的溫度和時限，轉運方式等，必要時可以圖片或視頻形式說明。

（二）企業應當制定相應的制度，定期對醫療機構人員進行供者材料采集要求和產品使用的培訓和考核，培訓和考核應當有記錄。

十三、術語

下列術語含義是：

（一）供者：指提供用于細胞產品生產用細胞或組織的個體，可以是健康人，也可以是患者。

（二）供者材料：指從符合篩查標準的供者獲得的用于細胞產品生產的細胞或組織等。

（三）載體：指由生物材料組成或由生物材料衍生而成的可用于傳遞遺傳物質的工具，如質粒、病毒或細菌等，它們被修飾以轉移遺傳物質。對于CAR-T細胞來說，載體是為疾病治療提供藥效活性的重要組成部分。

（四）自體細胞產品：指將從患者采集到的細胞經生產加工后再用于同一患者體內的細胞產品。

（五）生產區域：指建筑物內一組特定的用于生產操作的房間，通常配備相對獨立的空調系統（包括通風、溫度和必要的濕度調節，以及必要的空氣過濾凈化）和人、物流通道。

（六）生產操作間：指在生產區域內相互物理隔離的若干區域或房間，用于特定產品或工序的生產操作，通常配備固定的設備和儀器，并嚴格控制人員的進出和物料、產品的轉移，以降低污染、交叉污染、混淆和差錯的風險。

（七）密閉系統：指為了避免產品或物料暴露于室內環境而設計和操作使用，且可經驗證的系統。產品或物料被轉入該密閉的系統時，必須以非暴露的方式（例如通過無菌連接器或密閉的轉移系統）進行，避免產品或物料暴露于室內環境。如需打開密閉的系統（例如進行暴露的無菌操作、安裝過濾器或進行組件連接等），在回到密閉狀態或者使用前需要進行消毒或滅菌（非無菌環境下暴露），且應對其“回到密閉狀態”的能力進行必要的確認或驗證。